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產(chǎn)品分類十多年前,放射腫瘤學(xué)家注意到一個有趣的現(xiàn)象:有時局部使用放射治療腫瘤可以刺激免疫系統(tǒng),使整個免疫系統(tǒng)地攻擊癌癥。這就好像使用輻射可以以某種方式喚醒免疫系統(tǒng),使其意識到癌癥的存在。從那時起,人們就開始努力利用這種效應(yīng),希望通過放射療法和免疫療法的結(jié)合創(chuàng)造出這種系統(tǒng)性的抗癌活性。
不幸的是,“我們已經(jīng)嘗試了許多與放射療法的結(jié)合——三聯(lián)療法,不同的目標(biāo)策略等——但我們?nèi)匀徊荒苤斡[瘤,”劍橋大學(xué)(CU)癌癥中心的研究員、醫(yī)學(xué)院放射腫瘤學(xué)的助理教授Sana Karam醫(yī)學(xué)博士說道。
那么是什么導(dǎo)致了腫瘤對放療的抗藥性呢?在發(fā)表在《Journal of the National Cancer Institute》上的一項新研究中,Karam和同事們表示,這可能是由于一種被稱為T調(diào)節(jié)細(xì)胞或Treg細(xì)胞的特殊免疫細(xì)胞。正如身體有打開免疫系統(tǒng)的機(jī)制一樣,它也有關(guān)閉免疫系統(tǒng)的方法,Treg就是其中一種,它的功能就像一個“關(guān)閉”開關(guān),阻止免疫系統(tǒng)在健康組織中*運行。Treg是一種免疫抑制細(xì)胞,可以抑制效應(yīng)T細(xì)胞。但是Treg也阻止T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。
在這項研究中,Karam與作者Ayman Oweida博士一起發(fā)現(xiàn),僅僅放療或Treg耗損不足以殺死生長在小鼠體內(nèi)的頭頸部癌癥,但是這兩種策略結(jié)合起來可以有效地減少腫瘤。這種策略是有道理的:輻射打開了免疫系統(tǒng),而Treg的消耗確保了癌癥無法關(guān)閉它。“如果你只是通過去除Treg來達(dá)到這個目的,就沒有效應(yīng)T細(xì)胞。你需要一些東西來刺激免疫系統(tǒng),一些東西來激活T效應(yīng)細(xì)胞,在我們的研究中,輻射就發(fā)揮這個作用。不幸的是,我們沒有一種好的、安全的藥劑可以安全清除人類體內(nèi)的Treg。我們這樣做是一個了解生物學(xué)的好方法,但對樣本來說,這不是一個好策略,”Karam說。
這就不得不說第二部分的研究。Karam也在進(jìn)行一個關(guān)于早期胚胎發(fā)育的研究。具體來說,在發(fā)育中的大腦中,EphB4和ephrinB2之間的“握手”對神經(jīng)發(fā)生至關(guān)重要,但之前的研究表明,在包括頭頸部和胰腺癌在內(nèi)的許多癌癥中,EphB4和/或ephrinB2的水平都有所上升。“對EphB4的研究不僅針對癌癥,還針對許多免疫系統(tǒng)起關(guān)鍵作用的疾病。在癌癥方面,我們已經(jīng)證明,當(dāng)你抑制了EphB4和ephrinB2之間的相互作用,你的腫瘤生長就會減少。我們正在CU癌癥中心開展一項試驗,使用一種藥物抑制EphB4-ephrinB2之間的相互作用。但是我們也想知道為什么抑制這種相互作用會對腫瘤起作用,”Karam說道。
該小組近與作者Shilpa Bhatia博士共同發(fā)表在《Cancer Research》雜志上的論文顯示,抑制這種EphB4和ephrinB2之間的通訊顯著的結(jié)果是T調(diào)節(jié)細(xì)胞的減少。“這*是機(jī)緣巧合,”Karam說。“在這項研究中,我們真的沒有研究Treg的計劃。許多研究都集中在激活T效應(yīng)細(xì)胞上。但是我們在我們的模型中發(fā)現(xiàn),當(dāng)我們以支持EphB4-ephrinB2的相互作用時,我們并沒有看到更多的T效應(yīng)細(xì)胞,而是突然清除了Treg抑制細(xì)胞使T效應(yīng)細(xì)胞能夠更加活躍并發(fā)揮作用。”Karam說道:“這兩項研究都是同時進(jìn)行的,我們碰巧在Tregs上找到了共同點。這就是科學(xué)之美,你永遠(yuǎn)不知道你會得到什么。”
在與作者Shelby Lennon共同發(fā)表在《Clinical Cancer Research》雜志上的第三項研究中,研究小組在胰腺癌模型中測試了ephrinB2的抑制作用。長期以來,研究人員都知道胰腺癌的ephrinB2表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)。通過與多個合作者合作,研究人員發(fā)現(xiàn)抑制ephrinB2會導(dǎo)致這些腫瘤纖維化程度更低,這意味著腫瘤被交聯(lián)膠原纖維包裹的密度更低,此前已有研究證明抗癌藥物在胰腺腫瘤中的滲透能力較差,胰腺癌受到免疫系統(tǒng)影響的程度也更低,且更容易轉(zhuǎn)移。
Karam說:“我們看到纖維化顯著減少,疾病負(fù)擔(dān)顯著減輕。” 通常,新的抗癌藥物是“自下而上”或“自上而下”進(jìn)行測試的的:要么對許多藥物進(jìn)行細(xì)胞測試,以期發(fā)現(xiàn)特定的弱點;或者,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個特定的弱點,并設(shè)計了一種藥物來利用它。
目前關(guān)于Treg的兩項研究似乎碰巧來自兩個方向。首先,在一種自上而下的方法中,Treg的存在似乎有助于癌癥抵抗放療;第二,在自下而上的方法中,似乎抑制EphB4-ephrinB2軸可以抑制這些Treg。
Karam說:“只有當(dāng)你真正了解了基本的生物學(xué)原理,了解了事物運作的機(jī)制,你才能開發(fā)出對抗癌癥的合理療法。”現(xiàn)在,隨著對Treg產(chǎn)生放射治療耐藥,以及減少EphB4-ephrinB2可以減少Treg的認(rèn)識,該小組可以繼續(xù)開發(fā)安全有效的藥物,以靶向這種癌癥生長和耐藥機(jī)制。
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